PSC to złożona choroba i nie wiemy do końca jakie jest jej podłoże. Wydaje się, że PSC może wystąpić u osób z predyspozycją (skłonnością) genetyczną u których jakiś nieznany czynnik środowiskowy pobudza układ odpornościowy do „ataku” na przewody żółciowe. Nie wiemy jeszcze, jaki to jest czynnik, uważa się,  że może to być bakteria lub wirus. Zob. rys. 2.

Rysunek 2. Czynniki związane z rozwojem i obrazem klinicznym  PSC 

1. Skłonności wrodzone (genetyczne) i czynniki środowiskowe 
2. Pobudzone komórki układu odpornościowego pochodzące z jelit, które pojawiają się w wątrobie 
3. Utrata mechanizmów ochronnych przed toksycznymi składnikami żółci
4. Wzmożona  aktywność układu odpornościowego prowadząca do zapalenia dróg żółciowych 
5. Uszkodzenie komórek dróg żółciowych prowadzące  do wytworzenia tkanki bliznowatej w obrębie przewodów żółciowych