Postawienie rozpoznania w tej chorobie może  być trudne.  Często podejrzenie PSC pojawia się po wykonaniu rutynowych badań krwi u osób cierpiących na chorobę zapalną jelita, które sugerują uszkodzenie dróg żółciowych. W innych przypadkach mogą pojawić się objawy przewlekłego zmęczenia, ogólne złe samopoczucie lub objawy choroby wątroby takie jak świąd skóry lub żółtaczka. To pociąga za sobą wykonanie dalszych badań w kierunku choroby wątroby.

W przypadku podejrzenia PSC, lekarz kieruje pacjenta na badanie obrazowe, które nazywa się cholangiopankreatografią w rezonansie magnetycznym (nazywane w skrócie MRCP), które dokładnie ocenia drogi żółciowe.

W przypadku gdy MRCP wykazuje zmiany typowy dla PSC, rzadko potrzebne są badania inwazyjne. Jednak czasami konieczne jest wykonanie biopsji wątroby na przykład wtedy, kiedy podejrzewa się współwystępowanie innej choroby wątroby na przykład autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Tylko w rzadkich sytuacjach do ustalenia rozpoznania konieczna jest endoskopowa cholangiografia (ERCP).